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黑色素瘤的進展速度非常快，並且具有較強的侵襲性，一些患者對於傳統的癌症治療方法存在抗性，因此該疾病至今仍然是世界范圍內的重大健康挑戰。
難治性的黑色素瘤亞型往往依賴於癌基因的表達來進行生長和治療抵抗，因此深入了解基因表達的精準調控機制，對於開發新的治療手段以攻克腫瘤耐藥難題有著重要意義。
近日，來自哈佛大學和麻省理工學院《MIT》等多家機構的研究人員合作揭示了CDK13突變如何通過幹擾細胞內RNA的清除過程從而影響黑色素瘤發展的全新機制，該機制廣泛影響著多種癌症患者。
這一發現近日發表在知名學術期刊《科學》雜志上。
細胞周期蛋白依賴性激酶《CDK》是一類直接控制基因表達的激酶家族，它們在調控轉錄活動的啟動、轉錄延伸、共轉錄RNA的加工處理以及轉錄終止等過程中發揮著重要作用。
作為CDK家族中的一員，CDK13的異常會影響神經嵴衍生組織的發育，從而導致一系列發育障礙《比如先天性心臟病、面部畸形和智力發展障礙》。
人們對於CDK13在轉錄和RNA處理中的作用仍然知之甚少，對於它與癌症之間的關聯也不甚了解。
在本研究中，研究人員分析了公開可獲取的黑色素瘤患者數據中的CDK位點，以研究這些CDK激酶中有哪些可能成為黑色素瘤的治療靶標。
出乎意料的是，研究人員在黑色素瘤中觀察到CDK13激酶結構域突變的富集。
據此，研究人員將研究中心放在CDK13，開始探究突變型CDK13介導的腫瘤發生機制。
動物模型的實驗結果顯示，突變型CDK13的過表達加速了黑色素瘤斑馬魚模型的腫瘤發生，並使得人黑色素瘤細胞的增殖能力增加。
研究人員通過量化不同外顯子的使用率來檢測整體的基因表達，發現在黑色素瘤斑馬魚模型中，CDK13突變導致其第一個外顯子和最後一個外顯子表達水平的比值顯著增加，提示這些斑馬魚的腫瘤中存在著過早終止的非成熟RNA《prematurely terminated RNAs，ptRNAs》。
對於這一現象，作者解釋說細胞中經常會出現基因表達的錯誤，由此產生的ptRNA會繼續制造可能導致癌症的異常蛋白質。
幸運的是，細胞中存在一個清除機制來處理這些錯誤的RNA轉錄本。
但是如果細胞不能清除這些垃圾分子，這些RNA就會積累起來，並最終致癌。
突變的CDK13很可能就是這些異常RNA沒有被清除的原因。
在正常情況下，CDK13會在細胞中遊蕩進行RNA監測。
如果遇到異常RNA，CDK13會招募一組蛋白質復合體來降解細胞核中的短RNA，及時清除細胞中的致癌分子。
但是如果發生突變，CDK13就不能履行其監測RNA的職責，異常的ptRNA分子便開始在細胞中積累，並在某個時間點誘發癌症。
圖片來源：123RF
為探明CDK13致癌的具體分子機制，研究人員對CDK13進行了免疫沉淀，發現它與PAXT復合物相關的蛋白質結合，該復合體將ptRNAs作為核內降解的目標，在細胞內發揮著『吸塵器』的作用。
此外，研究人員針對CDK13野生型和CDK13突變型人黑色素瘤細胞中的ZC3H14《PAXT復合物中的組件之一》進行了免疫沉淀處理，發現ZC3H14在CDK13突變的細胞中缺乏S475位點的磷酸化。
不僅如此，研究人員在CDK13突變的細胞中表達了ZC3H14的擬磷酸化突變體和不可磷酸化突變體，當ZC3H14的磷酸化被恢復時，PAXT的招募和活性也一並被恢復；相應地，不可磷酸化的ZC3H14的表達在CDK13無突變的細胞中降低了PAXT的招募和激活。
最後，研究人員證實由CCNT1激活的CDK13能夠在體外讓野生型ZC3H14蛋白發生磷酸化，雖然它無法讓不可磷酸化的突變體ZC3H14 S475發生磷酸化。
綜合這些發現，CDK13對於ZC3H14 S475的磷酸化不可或缺，並且它的功能對於PAXT復合物的激活、及時清除細胞中的ptRNA至關重要。
總而言之，該研究證明了CDK13通過激活核RNA的監測-清除機制來降解致癌的ptRNAs，結合CDK13在人類癌症中的高突變頻率，這些發現提示我們核RNA的監測機制具有廣泛的、尚未被充分了解的腫瘤抑制作用。
基於這項工作，研究人員未來將繼續深入探究這一機制，以期為那些對現有療法沒有反應的黑色素瘤患者開發出新的治療方法。
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參考資料：
[1] Megan L. Insco et al. ,Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance.Science380,eabn7625(2023).DOI:10.1126/science.abn7625
[2] How mutant protein leads to melanoma，Retrieved May 26，2023，from https://news.harvard.edu/gazette/story/2023/04/researchers-discover-how-mutant-protein-leads-to-melanoma/
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